Güstrow erhielt erst 1850 mit dem Bau der Mecklenburgischen Friedrich-Franz-Eisenbahn (MFFE) einen Eisenbahnanschluß nach Schwerin. Der erste Zug wurde am 13. Mai 1850 abgefertigt obwohl das Empfangsgebäude noch nicht fertiggestellt war. In den folgenden Jahren wurde das Schienennetz deutlich erweitert und der Bahnhof gewann an Bedeutung als Knotenpunkt. Ein Güterbahnhof entwickelte sich und ein Bahnbetriebswerk für den Unterhalt der Lokomotiven entstand. Beides verlor nach 1990 an Bedeutung und wurde zurückgebaut.